大卫·朱利叶斯（David Julius）和阿登·帕塔普蒂安（Ardem Patapoutian）
北京时间2021年10月4日下午，瑞典诺贝尔奖委员会在瑞典首都斯德哥尔摩卡罗琳医学院宣布，将今年第一个诺贝尔奖——诺贝尔生理学或医学奖授予两位美国科学家，大卫·朱利叶斯（DavidJulius）教授和阿登·帕塔普蒂安（ArdemPatapoutian）教授，两位获奖者将分享1000万瑞典克朗奖金（约合736万元人民币）。这两位科学家通过各种手段“折腾”细胞，在“发现感知温度和触觉的受体”上做出开创性工作，不仅开启了我们了解身体如何感知这个世界的大门，也为科学家找到众多治疗疼痛等疾病的药物奠定了基础。
给细胞灌点“辣椒水”
当人体受到过度的化学、机械或热刺激时，往往会感到疼痛。但是至于人类和其他动物受到外界刺激是如何感到疼痛的，人们直到20世纪90年代初还并不是很清楚，很多科学家对此着迷，美国加州大学旧金山分校的大卫·朱利叶斯正是其中之一。来自辣椒的刺激性化合物——辣椒素则帮了他大忙。
很多人都有这种体会，当初次吃到辣椒，嘴唇、口腔会有一种强烈的灼烧感，但是吃着吃着，就会对含有辣椒的食物欲罢不能，因为他们对辣椒不再那么敏感，甚至会因为辣椒的刺激产生某些愉悦的感觉。原来，人体和其他哺乳动物外周神经中存在一种被称为疼痛感受器的神经元，这种疼痛感受器对辣椒中的辣椒素等外界刺激会从最初的兴奋变得不再敏感。到底疼痛感受器如何接受外界刺激信号的呢？科学家推测疼痛感受器神经元中存在某种针对辣椒素的受体，这种受体蛋白接受外界刺激后，引起疼痛感受器的反应，受到刺激的疼痛感受器再把外界刺激的信号传递给中枢神经系统和大脑，以便做出应对反应。20世纪90年代初，科学家已发现疼痛感受器接受外界刺激后的反应包括打开细胞膜中的钙离子通道，使得细胞中游离钙离子的增加。因此，分离出这种辣椒素受体是破解人体如何感受外界刺激的关键。
1997年，朱利叶斯教授团队首先获得了成功。朱利叶斯教授推测，如果疼痛感受器神经元表面存在某种疼痛受体，这种受体蛋白的含量一定会在辣椒素的刺激下增加。不过，朱利叶斯教授发现直接找到这种受体蛋白几乎不可能，于是他想到了一种功能筛选策略。朱利叶斯教授和同事构建了一个小鼠背根神经节DNA文库，约含1.6万个基因，几乎包含所有在小鼠背根神经节表达的基因转录本，然后将这些基因逐个转染至本身对辣椒素不敏感的人胚胎肾细胞293（HEK293）进行瞬时表达，再用一定量的辣椒素处理这些转基因细胞，随后观察处理前后这些细胞内钙离子浓度变化。如果某个基因表达产物使得钙离子浓度显著升高，则这个基因将作为辣椒素受体的候选基因，然后经过进一步功能验证才能最终确定。这一过程工作量非常大，经过反复筛选和功能验证，朱利叶斯教授团队最终确认了一个疼痛感受器神经元上表达辣椒素受体的关键基因，他们给它起了一个复杂的学术名称，即瞬时受体电位阳离子通道亚家族V成员1，也被称为辣椒素受体和香草素受体1，我们一般可将其简称为TRPV1。
进一步研究发现，这种TRPV1受体其实还具有温度敏感性。朱利叶斯认识到TRPV1受体也是一种热敏受体，它能在令人感到疼痛的温度下被激活。之后的研究还发现，除了对辣椒素和温度敏感之外，TRPV1受体还会对酸性条件、芥末和一些毒性化合物做出反应。TRPV1受体的发现无疑是一项重大突破，这为揭开其他温度感应感受器开辟了道路。2002年，朱利叶斯教授团队和今年诺贝尔生理学或医学奖另一位获奖者阿登·帕塔普蒂安教授的团队分别独立使用化合物薄荷醇来刺激细胞，鉴定出一种被寒冷激活的受体TRPM8，即瞬时受体电位阳离子通道亚家族M（黑素）成员8，也被称为寒冷受体和薄荷醇受体1。随后，科学家围绕TRPV1和TRPM8这个温度感受器开展了一系列研究，人们对人体如何感受温度的理解也日渐清晰。
用“枪头”猛戳细胞
不过，阿登·帕塔普蒂安教授能够与朱利叶斯教授一起分享2021年诺贝尔生理学或医学奖，并非仅仅依靠寒冷受体TRPM8的发现，而是首先发现了另一种感受“触觉”的受体。
当人们已经逐渐了解人体感受温度的奥秘时，科学家对人体如何感知触觉的研究还在艰难求索，之前只发现了细菌感知机械力的受体。来自美国斯克里普斯研究所的阿登·帕塔普蒂安教授成为这一领域的开创者。
这次帕塔普蒂安教授和同事并没有给细胞灌“辣椒水”或“薄荷水”，而是用微型移液枪的“枪头”猛戳一种特殊的细胞。当然研究人员非常小心，并不将细胞膜戳破，只是给细胞一定的挤压力，然后看看这些细胞受压后有什么反应。结果，研究人员发现，受到机械挤压之后，这些细胞会发出一种可测量的电信号。
受到温度感受器属于离子通道受体的启发，帕塔普蒂安教授和同事认为机械力激活的感受器也属于一种离子通道受体，因为细胞内电信号的产生往往是在离子通道开启后由阳离子浓度变化引起的。他们利用这些细胞筛选出可能编码触觉感受器的72个候选基因，然后通过基因沉默的方式，检测每个候选基因的表达产物是否就是负责感受机械压力的受体。最终，帕塔普蒂安教授和同事发现了一个基因发生沉默后，细胞不再对“枪头”的机械挤压做出反应，即观察不到电信号的变化。随后，帕塔普蒂安教授团队分离出这个基因序列，并将其命名为Piezo1，这个受体成为第一个全新、可感受机械力的离子通道。同时，他们还发现了与Piezo1类似的基因Piezo2。进一步研究发现，Piezo1和Piezo2这两种离子通道感受器对机械压力非常敏感，在哺乳动物的膀胱、结肠、肾脏、肺和皮肤等细胞都能观察到受体的表达，而且这种感受压力的类似离子通道在微生物、植物和动物细胞内广泛存在。
基于上述研究，帕塔普蒂安团队以及其他研究团队发表了一系列论文，证明Piezo2离子通道对触觉至关重要，在感知身体位置和运动中也发挥着关键作用，Piezo1和Piezo2还参与调控血压、呼吸和排尿等其他重要的生理过程。
临床应用也给力
基于两位科学家的突破性发现，科学家又发现了诸多温度和触觉受体，仅仅温度受体就多达27个。这些受体的发现不仅让我们更好地理解人体如何感知外界刺激，而且在治疗疼痛、呼吸道疾病甚至癌症等疾病方面展现出广阔的前景。
目前广泛采用的阿片类镇痛药物虽然有效，但是容易使人上瘾，因此有人提出直接作用于疼痛受体来解决问题。比如，很多医药公司正在研发不同激活机制的TRPV1激动剂、抑制TRPV1受体活性的药物、TRPM8小分子拮抗剂，以开发新型镇痛药物。同样，由于辣椒能引发咳嗽，因此针对TRPV1受体和TRPM8受体，也可开发出缓解呼吸道疾病相关咳嗽现象的药物。研究发现，这些温度和触觉受体在一些肿瘤细胞中表达水平偏高，因此这些受体还可在癌症等疾病治疗中发挥作用。
由于在疼痛受体研究方面的重大贡献，大卫·朱利叶斯教授和阿登·帕塔普蒂安教授除了一起获得2021年诺贝尔生理学或医学奖之外，还一起分享了2020年卡弗里奖神经科学奖和2020年BBVA基金会生物学/生物医学前沿知识奖，其中BBVA基金会前沿知识奖被视为诺贝尔奖的前哨，已有15位获奖者随后获得诺贝尔奖。因此，尽管关于mRNA疫苗和光遗传学研究等成果获得诺贝尔奖的呼声很高，但是大卫·朱利叶斯教授和阿登·帕塔普蒂安教授这两位美国科学家获得2021年诺贝尔生理学或医学奖也属于实至名归。
南方周末特约撰稿 汤波