免疫疗法给不少恶性肿瘤的治疗带来了曙光。然而，胰腺导管腺癌（PDAC）通常对免疫疗法没有反应。不过凡事总有例外，今天癌度给大家介绍一例微卫星高度不稳定的转移性胰腺导管腺癌患者，该患者对PD-1抑制剂pembrolizumab(俗称K药)单药治疗的反应时间长达近3年。

胰腺导管腺癌

转移性胰腺导管腺癌预后极差，五年生存率仅为3%，中位总生存期只有数月。

胰腺肿瘤很难早期发现，一旦扩散到其他器官，不容易用手术或化疗治疗。

图1. 胰腺（橙色）是位于胃附近的一个小型消化器官 图片来源 | MSKCC

一般而言，肿瘤突变负荷(TMB)高、微卫星高度不稳定（MSI-H）或者存在错配修复缺陷（dMMR）的肿瘤，对免疫疗法起反应的几率较高。对于胰腺癌是否如此呢？

美国FDA对于K药的批准基于一项关键的II期临床试验，该试验表明抑制PD-1对存在错配修复缺陷的12种不同的癌症类型有效，其中放射学证实的客观缓解率为53%，21%的患者有完全反应[2]。该试验包括8名微卫星高度不稳定的胰腺导管腺癌患者，其中2名患者完全反应，3名部分反应，1名疾病稳定。胰腺导管腺癌的缓解率为62%。

尽管微卫星高度不稳定（MSI-H）或者错配修复缺陷（dMMR）的表型在胰腺导管腺癌中很少见，仅为0.8%左右，但美国临床肿瘤学会（ASCO）实践指南推荐对这种表型进行常规检测，并以K药作为微卫星高度不稳定或存在错配修复缺陷的患者的二线治疗方法。美国国家综合癌症网络（NCCN）指南也建议对局部晚期或转移性胰腺导管腺癌患者进行这种指标的检测，对微卫星高度不稳定或存在错配修复缺陷的患者用K药治疗。

在微卫星高度不稳定的肿瘤中，某些DNA碱基对（TA重复）比正常情况下更长，形成不寻常的X形的DNA结构。

图2. DNA的形状像一个梯子，四个碱基(A、T、C、G)构成梯级。图片来源 | NIH

转移性胰腺癌患者的治疗历程

患者是一名64岁的女性，于2017年3月被诊断为转移性胰腺导管腺癌。她的最初症状表现为体重减轻、恶心和腹痛。影像学检查发现了一个7厘米大的囊性胰腺肿块，并且已经转移到了附近的淋巴结。活检表明为浸润性中度分化腺癌。

2017年3月至2017年7月，她接受了8个周期的FOLFIRINOX方案治疗，随后的PET/CT成像检查表明，患者接近完全反应。但不幸的是，血液学毒性出现了，包括中性粒细胞减少、贫血和血小板减少，于是，2017年12月，患者的治疗方案改为吉西他滨和紫杉醇。

2018年3月，CT扫描显示疾病进展，表现为原发性胰腺头部肿块的变大、腹膜后淋巴结和左气管旁淋巴结肿大。基因检测发现该肿瘤是微卫星高度不稳定型，有MLH1和PMS2的缺失。这意味着免疫治疗可能对她有效。

于是，患者从2018年3月开始，每三周用pembrolizumab（K药）治疗。仅仅两个月后，CT成像显示原发性胰腺肿瘤的大小以及胸腹腔淋巴结肿大都有减少，治疗起了反应。2019年5月的后续CT扫描显示，治疗反应仍然在持续。

在接下来的34个月里，患者继续接受K药治疗，并且没有明显的副作用。

2021年1月，患者肠系膜上静脉有轻微进展和严重狭窄。此时患者已经接受了44个周期的K药治疗。这时候患者停用了K药。随后，患者于2021年3月参加了芝加哥大学的一个使用抗CD137单克隆抗体的治疗方案。

微卫星稳定状态如何检测？

微卫星稳定状态可以通过PCR或二代基因测序技术来进行；也可以通过替代方法检测蛋白的表达情况。如果免疫组化检测表明MLH1、MSH2、MSH6和PMS2这四个蛋白中有一个表达阳性，就可以基本判断为基因错配修复缺陷，等同于微卫星高度不稳定。

胰腺导管腺癌的特点是肿瘤突变负荷低，导致对免疫疗法反应差。虽然微卫星高度不稳定（MSI-H）或者错配修复缺陷（dMMR）在胰腺导管腺癌中很罕见，但今天给大家分享的病例表明，PD-1/PD-L1免疫疗法对这些患者很可能非常有效。在这里癌度建议大家，如果有条件，可以检测微卫星稳定状态/错配修复缺陷情况，帮助更好地选择抗癌治疗。