公元前210年，千古一帝秦始皇死于第五次东巡途中，关于这位帝王的死因，历史上的争议颇多，目前在史学界有两种截然不同的观点：一种认为是死于疾病，另一种说法是死于非命。
第一种说法认为，史记中关于秦始皇死因的记述很多，死因已明，病死无可置疑。根据史记记载，秦始皇从小就患有疾病，可是他为人刚愎自用，事无巨细，都要亲自过问，所以工作极其劳累，加上巡游期间正是七月高温，诸多因素并发，促使他在途中病发身亡。那么他是死于何种疾病呢？
郭沫若先生根据史记秦始皇本纪记载推测，秦始皇幼时患有软骨症，还有支气管炎，所以长大后胸部和稚鸟一样，声音如同豺狼，后来因为政务繁重，又引发脑膜炎和癫痫等病，秦始皇在渡黄河时，癫痫发作，后因撞击头部，加重病情，人处于昏迷状态，当赵高等人发现时，秦始皇已经死去多时。
第二种说法，从有关秦始皇死亡的书籍中推敲，认为宦官赵高在秦始皇死后的种种表现，不得不令人怀疑，秦始皇的死和他有着莫大的关系。
此次秦始皇出巡，随从人员有赵高，胡亥，李斯，还有将军蒙恬。但是秦始皇病重时蒙恬却被遣返回边关，从突然的人员变动来看，这似乎是赵高等人的计谋。大将军蒙恬是公子扶苏的亲信，而突然将其调走，不仅去掉了扶苏的耳目，也为自己计谋的实施清除一块绊脚石。
随后赵高假冒秦始皇的旨意斥责扶苏为子不孝，蒙恬为将不忠，命他们自杀，不得违抗，在得到扶苏自杀的消息后，赵高等人才命令车队日夜兼程地返回咸阳。为了继续欺骗臣民，车队不敢捷径会咸阳，而是摆出继续巡游的架势绕道回了咸阳。
当时正值七月高温，秦始皇的尸体开始发出阵阵恶臭，为了掩人耳目，赵高在其车上装满到了咸鱼，回到咸阳后，赵高开始对李斯下毒手，将其逼死。那么赵高为何要谋害秦始皇呢，究其原因，他是担心扶苏继承王位。
扶苏的能力和作风他是清楚的，将来势必会任命蒙恬为丞相，赵高曾经被蒙恬治罪判死刑，后因秦始皇赦免，所以赵高对蒙恬恨之入骨，所以他不希望蒙氏得宠，所以必须阻止扶苏做帝王，但是秦始皇比较宠爱扶苏，所以必须要杀了秦始皇才能立胡亥为王，平时的秦始皇居于深宫，戒备甚严，赵高无从下手，现在秦始皇在途中病倒，正是天赐良机。
秦始皇到底是病故还是被害，这两种观点至今尚无定论，不过人们对解开此谜是有信心的，根据考古研究和调查，秦始皇墓没有被盗掘和破坏，加上地宫中充满了水银，形成的水银蒸汽对遗体有冷凝防腐作用，所以，秦始皇的遗体可能还存在，等到秦始皇陵发掘的时候，他的真正死因就能大白于天下了。