TOC是什么意思(toc是什么意思解释一下)

本文刊载于《三联生活周刊》2020年第27期,原文标题《一支肺炎疫苗的产生》,严禁私自转载,侵权必究

肺炎链球菌引发的疾病已经成为全球范围内最严重的公共卫生问题之一,每2分钟就有一个5岁以下儿童死于肺炎球菌疾病。此时,一支肺炎疫苗的研发和生产变得格外重要。

记者/王珊

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家长带着孩子接种13价肺炎疫苗

严重的公共卫生问题

5月15日,万方(化名)是带着孩子到昆明妇幼保健院进行首批国产13价肺炎疫苗接种的家长之一。她的宝宝今年2岁,从出生就身体有些弱,天气稍微有变化,轻则感冒,有一次还引发了肺炎。她之前曾带着宝宝去医院,问有没有可以预防肺炎的疫苗,医生告诉她13价肺炎疫苗可以起到预防的作用,但目前国内只有一种可以选择的疫苗,需要在7个月之前就开始接种,万方的宝宝已经过了合适的接种期。所以,当听到一种可覆盖更广泛年龄阶段的国产13价肺炎疫苗上市的消息后,万方就带着孩子赶到了接种点。

万方的孩子接种的13价肺炎疫苗是由云南沃森生物技术股份有限公司(以下简称“沃森生物”)生产的。这是全球第二支13价肺炎疫苗。在此之前,只有美国辉瑞一家公司能够生产该疫苗。沃森生物副董事长黄镇告诉本刊,13价肺炎疫苗主要是为了预防肺炎球菌引发的疾病。它是引起儿童肺炎、脑膜炎、菌血症等严重疾病的主要病原菌,严重的肺炎球菌疾病还可能导致耳聋、瘫痪、智力低下等后遗症,甚至是死亡。这种细菌自1881年由法国微生物学家巴斯德等人从患者痰液中分离出后,一直威胁着人们的健康。肺炎球菌在人与人之间传播,其危险性随年龄、基础疾病、生活环境等不同而具有较大的差异。

昆明市妇幼保健院预防保健科主任陈岚告诉本刊:“正常情况下肺炎球菌并不会立刻致病,一旦寄生环境发生变化时,如儿童免疫力低下、感染疾病、营养不良、老年体弱等机体抵抗力弱的情况下,肺炎球菌就将穿过人体的防御黏膜体系导致感染。”肺炎球菌的侵袭常在流感之后发生——流感病毒像是一支“先头部队”,撬开了孩子们免疫系统的大门,随后细菌便大张旗鼓地进入人体开始攻击,其中颇为猛烈的便是肺炎球菌。李明是昆明市儿童医院的呼吸科主任,他告诉本刊,流感季是儿童呼吸道感染的高发期,也是他们科室最为繁忙的时候,“来就诊的儿童累计下来得有三四千人,医院的ICU病房每年都有一些因为肺炎球菌感染引发脑膜炎住进去的孩子”。

2018年《柳叶刀》的一篇研究显示:2015年全球有370万例5岁以下儿童患严重肺炎球菌性疾病,每年导致29.4万例的5岁以下婴幼儿死亡,平均每分钟就有7个5岁以下儿童患严重的肺炎球菌疾病,每2分钟就有一个5岁以下儿童死于肺炎球菌疾病。由肺炎链球菌引发的疾病被视作全球范围内最严重的公共卫生问题之一。“在确诊侵袭性肺炎球菌疾病的儿童中,近80%的患儿年龄在5周岁以下。”昆明市妇幼保健院院长李震告诉本刊,在云南省,5岁以下儿童死亡的第一位因素是意外,第二位即肺炎相关疾病。

从19世纪初期开始,科学家就一直在研究能够预防肺炎球菌所引发疾病的疫苗。最早的一支疫苗是在20世纪70年代投放市场的,被称为14价肺炎球菌多糖疫苗。所谓“几价”,是指疫苗能预防几种血清型的肺炎球菌感染。1983年,该疫苗经过强化,包含了23种最常引发感染的肺炎球菌荚膜的荚膜多糖,市售称其为23价肺炎疫苗。遗憾的是,2岁以下儿童在接种23价肺炎疫苗后,不能产生有效的免疫反应。

辉瑞生物制药集团中国区首席运营官吴琨曾对此进行解释,他说,此类疫苗的预防机制,是用肺炎球菌的荚膜多糖的多糖抗原,来激发人体内的免疫应答;但对于婴儿来讲,他们的免疫系统还没有成熟,单纯的多糖疫苗并不能激发有效的免疫应答,疫苗起不到预防疾病的作用。

2000年,美国辉瑞公司最先开发出了7价肺炎球菌多糖结合疫苗(简称“7价肺炎疫苗”)。多糖结合疫苗是将荚膜多糖结合到蛋白上,结合后成为T细胞依赖性抗原(全抗原),接种后可形成免疫记忆,免疫持续时间长,且杀菌效果更好。2008年,7价肺炎疫苗进入中国。2010年,7价肺炎疫苗的“升级版”13价肺炎球菌多糖结合疫苗(简称“13价肺炎疫苗”)在美国获批上市。一直到2019年,辉瑞一直是全球唯一一家能够生产13价肺炎疫苗的厂家。这支疫苗对儿童起到了显著的保护作用。一组数据显示,与2008~2011年相比,在引入肺炎球菌疫苗后,2014年,澳大利亚2岁以下儿童侵袭性肺炎球菌性疾病的比例下降了70%。

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沃森生物疫苗生产车间,工作人员裹在严密的防护服里,以保证车间内的无菌环境

1.2亿支缺口

2005年,沃森生物将13价肺炎疫苗立项。他们的一个判断是,从全球角度来看,2010年开始,传统的灭活、减活疫苗市场增速放缓,疫苗行业的长期增长主要依赖于以13价肺炎疫苗为代表的新型疫苗的研发创新,这是消费升级的需求,人们逐渐认识到接种疫苗是预防传染病最有效、最经济的方式,即使新型疫苗的价格比传统疫苗要贵很多。

全球范围内对肺炎多糖结合疫苗不断上涨的需求证明了他们的判断。从2000年7价肺炎疫苗在美国批准上市,到2010年升级版13价肺炎疫苗出现,辉瑞的肺炎疫苗产品现已遍布165个国家和地区,成为全球年销售额最高的疫苗单品,被称为“疫苗之王”。以中国为例,自从2016年获得批准进入中国市场,其签发数量2017年为71.54万支、2018年为384.75万支、2019年为475.50万支。但是这些仍然满足不了目前的需求缺口。在世界卫生组织大宗采购的疫苗目录中,肺炎结合疫苗位居最高优先级,也是全球急需的疫苗品种。根据联合国儿童基金会(UNICEF)2018年12月发布的肺炎结合疫苗需求预测,2020~2027年,UNICEF将面临超过10亿剂的肺炎结合疫苗采购短缺。目前在中国,仅5岁以下儿童对该疫苗的需求量就高达1.2亿剂/年。

严重的短缺发生在2016到2017年期间。当时,由于辉瑞公司的7价肺炎疫苗在中国的使用许可证到期,辉瑞公司宣布暂时停止向中国供应该疫苗,自此一年多的时间内,国内出现无苗可打的情况,许多父母只好带着孩子去香港或者其他地方接种疫苗。直到2016年11月2日,辉瑞的13价肺炎疫苗获得中国国家食品药品监督管理总局的进口药品注册证,才重新恢复了供应。不过,受制于每年的批签发量,疫苗的使用仍处于紧俏状态。陈岚告诉记者,就在去年,昆明许多接种点依然出现了疫苗短缺的状态,“现在家长的意识和积极性都比以前高了许多”。

在包括中国在内的短缺地域里,对于那些被肺炎球菌侵袭的孩子,抗生素治疗是最为直接的办法。但细菌对抗生素的耐药性问题日益凸显,肺炎链球菌对一些常用抗生素,如大环内酯类抗生素、红霉素、部分头孢菌素类抗生素,以及青霉素均产生了耐药。这造成的一个现实结果是,肺炎链球菌性肺炎的治疗变得艰难起来,患者病程因此加长,治疗费用不断增高,肺炎球菌引发的疾病给家庭和社会造成了相当大的精神压力和经济负担。这种巨大的需求和市场促使全球范围内的各大疫苗公司都投入到了肺炎疫苗的研发中,谁能早研发出产品,就能早一步占领市场。

为了赶速度,黄镇当时提出临床一期和三期同时开展,这虽然是合规的,但费用会非常昂贵;而分开做就意味着产品会晚三年上市。“我当时说,如果临床失败,我就把所持的沃森股份在二级市场变现,赔给公司7500万元。”在沃森生物研发的过程中,新型疫苗的市场还在不断扩大:2013年全球预防类疫苗市场规模为239亿美元,而其中传统疫苗规模不到一半。2018年,全球销售最高的十大疫苗品种均为新型疫苗。这意味着,发力新型疫苗,已经成为疫苗企业的方向。“传统疫苗难以形成专利门槛,企业研发路径和手段类似,同质化竞争导致产品生命周期偏短,产品力不足。这些新型疫苗品种,技术壁垒高,大多品种为独家,产品价格易维护,净利润高,也符合整个产业消费升级的趋势。”黄镇说。

产业危机之后

与辉瑞产品主要适用于2岁以下儿童不同,国产13价疫苗接种年龄更宽泛,适宜的接种年龄为6周龄至5岁,即在6岁生日前均可接种。辉瑞沛儿的接种年龄段则为6周龄至15月龄。黄镇告诉本刊,不同年龄阶段的界定是跟临床试验的方案有关的,“在进行临床试验时,我们对0~6岁全年龄阶段的儿童进行了测试”。他说,在2020年上半年,沃森生物可向市场供应近100万支13价肺炎疫苗。目前,玉溪沃森有两条13价肺炎疫苗生产线,一年有3000万支产能,按照一人全程接种四支的剂量,能覆盖的儿童不足千万人。一个可以参照的数据是,仅2018年,我国新生儿数量超过1500万。

穿上白大褂、套上鞋套和帽子,我们参观了沃森生物在玉溪的疫苗生产基地。这也是记者第一次进入疫苗企业的生产线,原本以为这样一次要生产数十万支疫苗的生产车间里,应该会有大量的工作人员在,其实不然。每一个车间里,除了繁忙的机器外,最多只有一两个人。黄镇说,人的主要作用是及时发现机器的故障,以及必要的设备操作。

黄镇将我们引到疫苗生产的水系统制备车间,里面是一个个密闭的金属罐,在管道交接的位置有一个比电脑小一些的屏幕,从上面可以看到“TOC=11.3ppb”的字样。黄镇解释说,TOC是总有机碳的简称,它是衡量水体是否被污染或者污染程度的一个重要指标,“国家药典对灭菌注射用水的标准要求是TOC500ppb,我们的制水系统按照新版GMP(药品生产质量管理规范)要求建设,可对制水过程进行在线分析和监测,最大限度地降低产品污染的风险”。

我们站在隔离房内,能够清楚地看到车间里机器的运转,有的负责将疫苗液注入瓶内,有的则负责封装。工作人员则裹在严严实实的防护服里,手上戴的是橡胶手套,还戴着护目镜,他们从头到脚每一寸皮肤都要和环境隔离,进行操作时还需要再佩戴隔离手套,避免污染疫苗。黄镇告诉本刊,从2017年起,所有的检测设备更新为具有审计追踪、分权受理、电子签名功能的设备。这样一来,从原辅材料进入公司,到生产过程控制变成疫苗,再到冷链物流,最后接种在每一个孩子身上,每一支疫苗都能够进行全生命周期的智慧化追溯和监管。

黄镇说,很多技术设备的改造和升级,都发生在近两年疫苗产业的危机事件之后。2016年山东警方破获案值5.7亿元的非法疫苗案,疫苗未经严格冷链存储运输销往24个省市;2018年7月,长春长生生物公司又被发现在狂犬病疫苗生产过程中存在记录造假等行为。这些问题,使得人们对疫苗产生了极大的信任危机。“长春长生事件”后,国家药监局曾组织专家和企业在北京开会,当时会上领导问怎么样才能解决疫苗行业的问题。黄镇提出,必须要“信息化”,才能对疫苗进行严格的管理。“虽然可能每次只是一个企业出问题,但影响是辐射在整个行业的,人们会质疑整个疫苗行业。”

在沃森生物董事长李云春看来,2010到2020年,对于国内的疫苗企业来讲是非常重要的10年。“我们能看到中国的疫苗企业从小到大,从弱到强,市场规模也不断扩大,这些都给了疫苗企业新的机会,也是新型疫苗得以研发的前提。但同国外的研发巨头相比,我们在原创上的差距还是很大的。”

数据显示,2018年全球疫苗市场规模约305亿美元,在所有治疗领域中位列第四位,市场份额约3.5%。伴随着更多的新型疫苗及多价多联疫苗陆续上市,未来全球疫苗市场的增长潜力巨大。有预测提出,2024年全球疫苗市场规模将达到448亿美元。“国内的疫苗企业是在高速成长的。之前经常讲疫苗行业有高技术、高资金壁垒的特点,但还有一点疫苗企业需要注意,就是高效管理能力,怎么监管工艺和产品质量。有些企业出现问题,就是管理的理念和意识没有跟上。”

2019年12月1日,《疫苗管理法》正式实施,这部对疫苗实施全过程、全环节、全方面严管的疫苗法,将进一步加速行业的规模化、集约化,促进疫苗质量的提升和规范疫苗企业的管理水平。规模较小、产品单一、缺乏技术优势的疫苗企业,将逐步被淘汰。在李云春看来,这恰恰是疫苗企业发展的机会。“现在疫苗行业的发展不再像以前一样,可能某一个步骤工艺的突破就能带来非常明显的收益,疫苗生产是一个大的系统,管理的背后是效率和安全。”李云春说。

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